在轉移性結直腸癌（mCRC）患者中，約佔比高達85%的微衛星穩定（MSS）亞型長期被視為免疫治療的「禁區」。相對於微衛星不穩定（MSI-H）患者對PD-1抑制劑的高響應率（約40-50%），MSS患者一直被認為對單一免疫檢查點抑制劑反應極低。這主要源於MSS腫瘤缺乏高突變負荷， tumour mutational burden（TMB）低，難以產生能被免疫系統識別的新抗原。

此外，MSS腫瘤微環境通常呈现「免疫沙漠」或「免疫排斥」特徵，即T細胞浸潤不足或存在物理屏障，導致 checkpoint inhibitors 無法發揮作用。現有標準治療仍以化療、targeted therapy（如 anti-EGFR、anti-VEGF）為主，但中位總生存期（OS）普遍未超過30個月，患者仍迫切需要突破性療法。

案例分析：根據2022年ASCO會議數據，一线使用 mFOLFOXIRI+bevacizumab 治療的MSS mCRC患者中位PFS約為12.6個月，OS約為23.8個月，遠未達到治愈可能。這凸显出新療法需求的迫切性。

安進此次公佈的BOT/BAL聯合療法，並非傳統單一藥物，而是結合了两種实验性疗法，旨在從不同層面激活抗腫瘤免疫應答。根據公開信息推斷，BOT（可能指一種雙特異性抗體或免疫調節劑）與BAL（可能為TLR激動劑或其它免疫激動劑）的組合，潛在機制包括：

• 重塑腫瘤微環境：BAL可能作為免疫刺激劑，招募並活化髓源性抑制細胞（MDSC）轉變為抗腫瘤表型，或激活樹突狀細胞，促進抗原呈遞。
• 創建局部炎症：BOT可能為雙特異性抗體或靶向分子，將T細胞更有效招募至腫瘤部位，或阻斷免疫抑制信號。
• 增強T細胞浸润：聯合療法旨在將”冷腫瘤”轉變為”熱腫瘤”，使免疫檢查點抑制劑後續可能發揮作用。

專利佈局：安進在专利数据库中顯示，BOT/BAL類似的免疫調節聯合方案已在多國提交專利申請，涵蓋結直腸癌、胃癌等多個瘤種，顯示其平台潛力。

根據新聞稿，該1b期試驗主要評估安全性與耐受性，並初步探討療效信號。典型1b期設計包含劑量遞增（dose-escalation）和劑量擴展（dose-expansion） cohorts。我們可以關注以下指標：

• dose limiting toxicity (DLT): 是否出現≥3級的治療相關不良事件（TRAEs）。
• 最佳總缓解率（ORR）: 若1b期即可看到緩解（CR/PR），則预示療效潛力。
• 生物標記物變化: 如PET-CT的SUV值下降、ctDNA動態變化等。

安進在公開文件中提到”新數據為治療方法提供了令人鼓舞的見解”，這通常暗示安全性可控且見到初步療效信號。但我們必須冷靜指出：1b期樣本數通常為20-80例，統計效力有限， blind 分析也尚未完成。

實例參考：2023年，BMS的LAG-3抑制劑 relatlimab 在黑色素瘤的早期試驗顯示與 nivolumab 聯合可提高PFS，後續確實在2022年獲得FDA加速批准。這顯示早期免疫聯合數據的潛在價值。

全球腫瘤免疫療法市場預計到2026年將突破3,000億美元大關，而結直腸癌作為第三大常見癌種，佔全球癌症發病率約10%，藥物市場份额約8-10%。若BOT/BAL最終成功，將直接撼動數百億美元規模的mCRC治療藥物市場。

影響層面包括：

• 一線療法重塑：若聯合療法在未經治療的mCRC一線展現出優於化療的OS，可能改變NCCN指南，使免疫聯合成為一線選擇。
• 市场竞争格局：目前mCRC領域主要是化療+靶向，免疫檢查點抑制劑僅限MSI-H患者。BOT/BAL若获批，將為安進創造獨特”first-in-class”或”best-in-class”定位，避免與羅氏、默沙直接競爭。
• 生物標記物擴張：可能催生新的companion diagnostic，用於識別有望響應的MSS患者亞群（如特定基因突變、TMB補償性升高）。

針對此次1b期數據，我們應該理性解讀並制定不同角色的策略：

對投資者的建議

• 短期（6-12個月）：關注2期試驗啟動和首次數據讀出，這將是股價催化劑。
• 長期：驗證OS获益和安全性，特別关注III期試驗設計是否足够rigorous。
• 監管路徑：若數據持續积极，安進可能申請突破性治療認定（BTD），加快審批。

對臨床醫生的影響

• 目前不建議常規使用，仍應以 Standard of Care 為首选。
• 可考慮將符合條件的MSS mCRC患者轉入安進 sponsoring 的臨床試驗，讓他們早獲收益。
• 密切關注腫瘤標记物检测更新，未來可能需对患者进行更精細的免疫微環境分型。

常見問題解答

Q：MSS mCRC為什麼被稱為免疫治療的「cold tumor」？

A：MSS腫瘤缺乏大量新抗原，T細胞無法有效識別，且微環境常有免疫抑制細胞（如MDSC、Treg）積累，形成物理與生物化學屏障，阻止T細胞浸潤，因此稱為”冷腫瘤”，對單一免疫檢查點抑制劑反應極低。

Q：BOT/BAL聯合療法與現有免疫治療有何不同？

A：不同之處在於它Combines兩種作用机制互补的療法：BAL興奮先天免疫，BOT促進T細胞功能或侵襲，目標是將冷腫瘤轉變為熱腫瘤。現有單藥PD-1抑制劑僅解除T細胞抑制，無法解決腫瘤微環境免疫荒漠問題。

Q：如果1b期數據积极，後續多久可能看到FDA批准？

A：假設2/3期設計顺利，且數據顯示顯著OS獲益，最快2028-2029年可能獲得FDA批准。若獲得突破性治療認定，審批時間可能縮短至6-8個月。

總結與行動呼籲

安進的BOT/BAL聯合療法為 MSS mCRC 帶來了久違的免疫治療希望。1b期數據雖初步积极，但前路漫漫，2/3期試驗才是真正的考驗。作為醫療內容平台，我們鼓勵關注最新臨床動態，並為醫療專業人士提供深度分析。

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參考文獻

• Amgen Announces Positive Initial Data from Phase 1b Study of BOT/BAL Combination in MSS mCRC. (2024). Amgen Press Release.
• Microsatellite Instability: A Guide for Clinicians. (2023). Nature Reviews Clinical Oncology.
• Global Colorectal Cancer Market Size Report, 2027. (2023). Grand View Research.
• Immuno-Oncology Market Forecast 2026. (2024). GlobalData.
• FDA Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. (2022).
• NCCN Guidelines Version 2.2024: Colon Cancer.
• Goldman Sachs. (2024). Global Healthcare: Oncology & Immuno-Oncology Market Outlook.