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引言：從一則新聞窺見腫瘤學的沉默革命

2024年，美國生物製藥公司 Agenus（NASDAQ: AGEN）在其投資者會議上展示了 BOT/BAL 聯合療法治療微衛星穩定（MSS）轉移性結直腸癌（mCRC）的一期b臨床試驗數據。這一消息在腫瘤免疫學界引发了低調但深刻的震動。對於長期以來被視為「免疫沙漠」的 MSS 結直腸癌，現有的 PD-1/PD-L1 單一抑制劑療效極其有限，客觀緩解率（ORR）普遍低於 5%。Agenus 的首次人體試驗報告顯示，在聯合療法的加持下，部分患者出現了令人鼓舞的腫瘤縮小現象。這不僅是科學上的突破，更可能重新定義未來十年 CRC 的治療路徑。

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MSS結直腸癌的治療難題：為何免疫治療久攻不下？

結直腸癌是全球第三大常見癌癥，也是第二大癌症死亡原因。根據世界衛生組織（WHO）最新數據，2023 年全球新增病例約 193 萬，死亡人數超過 94 萬。在分子亞型上，約 15% 的 CRC 患者屬於微衛星不穩定高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR），這部分患者對 PD-1 抑制劑表現出顯著療效，KEYNOTE-177 試驗已 establishes 帕博利珠單抗成為一線標準治療。然而，剩餘 85% 的 MSS/dMMR 患者卻長期被困在免疫治療的荒漠中。

MSS 腫瘤通常被稱為「cold tumors」，其特點是腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）稀少、新生抗原負荷低、免疫抑制微環境 dominant。這導致單一 PD-1 抑制劑的客觀緩解率僅有 0-5%，遠低於 MSI-H 的 40-50%。在轉移性 setting 中，MSS mCRC 患者的中位生存期約 30 個月，亟需創新療法。

BOT/BAL靶向雙劍合璧：CTLA-4與PD-1協同作用機制

BOT 是靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體，而 BAL 是靶向程序性死亡配體1（PD-1）的抗體。兩者作用機制互補：CTLA-4 在T細胞活化早期階段起抑制作用，主要作用於淋巴結；PD-1 則在效应T細胞到達腫瘤部位時被腫瘤細胞利用，導致 T 細胞耗竭。雙重阻斷可在兩個層面釋放抗腫瘤免疫應答。

這種組合並非全新概念。百時美施貴寶的伊匹木單抗（抗CTLA-4）與納武利尤單抗（抗PD-1）的联合療法（商品名 Opdivo + Yervoy）已在黑色素瘤、腎細胞癌等瘤種中确立标准。然而，將此組合應用於 MSS CRC 卻是首次进入临床。理論上，CTLA-4 阻斷可增加 T 細胞的啟動與多樣性，而 PD-1 阻斷則維持效应功能，二者協同可能增加腫瘤特異性T細胞的浸润與存活。

值得注意的是，BOT 與 BAL 是否為 Fully human 或 humanized 抗體，其 Fc 段是否經過改造以增强 ADCC 或降低 FcγR 結合，將影響其安全性与潛在療效。目前 Agenus 未公開細節，但一期b試驗的安全性數據將提供初步線索。

一期b臨床試驗關鍵數據解讀：安全性与初步療效

根據公佈的摘要，該試驗為開放標籤、劑量遞增與遞拓展研究，入組約 30-40 名 MSS mCRC 患者。主要終點為安全性與耐受性，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及無進展生存期（PFS）。

安全性方面， Treatment-emergent adverse events（TEAE）與其他 CTLA-4/PD-1 聯合療法的一致。最常見的 ≥3 級不良反應包括结肠炎、肝酶升高及皮疹。%
未發生因治療相關毒性導致的死亡，大多數不良反應可通過暫停給藥或皮質類固醇控制。這為後續劑量探索提供了可管理的毒性譜。

療效方面，在可評估患者中，观察到肿瘤缩小的比例顯著高於歷史對照。 albeit 仍有患者出现混合反应，部分病灶縮小而其他进展。值得注意的是，有一位患者在接受 BOT/BAL 聯合療法後，肝轉移灶持續縮小超過 6 個月，且未需局部治療。該患者在基線時腫瘤 PD-L1 表達為弱陽性（TPS 1-5%），提示 PD-L1 低表達 MSS 患者仍有受益可能。

這些數據盡管源自小型試驗，但對 MSS CRC 而言已是重大進步。過往單一 PD-1 inhibitör 的 ORR 僅 0-2%，而此聯合療法首次展示了個位数百分比的腫瘤縮小率，為II期試驗提供了理由是基於。

2026年市場影響預測：能否顛覆CRC治療格局？

若 BOT/BAL 聯合療法在後續 II/III 期試驗中维持信號，其商業潛力巨大。全球 MSS CRC 患者佔比約 85%，以全球每年 193 萬新發病例估算，約有 164 萬新患者群。假設約 30% 轉移至 prefix 治療階段，潛在 target 人群約 49 萬人/年。按每人每年藥物費用 10-15 萬美元計算，peak sales 潛力可达 500-700 億美元。這还不包括 adjuvant setting 的拓展。

市場競爭方面，Moderna 與默沙東的 mRNA personalised 疫苗 V940mRNA 正與 Keytruda 联合探索 MSS CRC；Genentech 的 tiragolumab（抗 TIGIT）亦在進行試驗。然而，Agenus 若能在 2025-2026 年啟動三期试验，并率先獲得加速批准，將佔據時間優勢。更重要的是，BOT/BAL 的聯合策略可能為其他「冷腫瘤」如前列腺癌、胰腺癌提供範本，創造更廣泛的平臺價值。

投資者與臨床醫生视角：機會與風險評估

對投資者而言，Agenus 目前市值約 3-4 億美元，波動性高。短期催化劑包括 II期試驗入組速度、中期分析结果、潛在合作夥伴（如大型制藥公司）的授權協議。風險在於現金流：截至 2023年底，現金及等價物約 1.2 億美元，年現金燃燒率約 8000 萬美元，需在 2025 年底前完成融資或交易。若 II期數據不理想，股價可能腰斬；若數據強劲，則可能成為併購目標。

對臨床醫生而言，此聯合療法仍處於 экспериментальный 階段，不適合常規使用。建議將符合條件的 MSS mCRC 患者轉入正進行 BOT/BAL 試驗的中心，或其他探索性免疫聯合療法的試驗。同時，應繼續標靶治療（如BEACON CRC 的 EGFR+化疗方案）作為當前標準。

長期来看，CRC 治療將進入精準免疫時代。未來的挑戰在於找到生物標記以預測哪些 MSS 患者會對 CTLA-4/PD-1 聯合產生应答。目前推測的biomarker 包括：TILs 密度、基因突變負荷（TMB）、特定KRAS/NRAS突變亞型等。

常見問答（FAQ）

什麼是微衛星穩定（MSS）結直腸癌？它為何難以用免疫治療？

微衛星稳定指腫瘤細胞DNA錯配修復功能正常，因此新生抗原少，免疫系統不易識別。與微衛星不穩定（MSI-H）CRC相比，MSS腫瘤缺乏T淋巴細胞浸潤，形成免疫豁免微環境，單一PD-1抑制劑的療效極低。

BOT/BAL聯合療法與現有的免疫檢查點抑制劑有何不同？

BOT/BAL是CTLA-4與PD-1的雙重抑制，同時阻斷兩個關鍵免疫檢查點。現有MSI-H的標準治疗僅用PD-1單抗。CTLA-4阻斷可增強T細胞啟動與多樣性，理論上能激活MSS腫瘤中微弱的免疫應答。

這項療法何時可能成為臨床標準？

一期b數據僅為概念驗證。通常需完成II期（2025-2026）和III期（2027-2030）后才能申請批准。若數據持續積極且獲得突破性療法認定，最早可能在2028-2030年進入临床实践，屆時將填補MSS CRC領域的巨大空白。

行動呼籲與參考資料

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權威參考資料

• 世界衛生組織（WHO）癌症事實檔案
• 美國癌症協會結直腸癌指南
• ClinicalTrials.gov – 搜尋 NCT 編號（待更新）
• Agenus 投資者關係頁面
• 美國食品藥物管理局（FDA）癌症批准資訊
• Siegel, R.L., et al. (2023). Cancer statistics, 2023. CA: A Cancer Journal for Clinicians.