引言：藥物發現的關鍵轉折點

2026 年 1 月，在亞利桑那州鳳凰城舉行的 SLAS 國際會議上，Promega 公司展示了一項被業內譽為「十年一遇」的創新技術——原位活細胞靶點結合測定平台。

根據會議實況觀察，這項技術的最大突破在於它能夠在保持細胞生理狀態的前提下，直接測量藥物分子與目標蛋白的 parental binding 動力學。過去的技術（如 SPR、ITC）需要在離體純化環境下進行，無法完整反映複雜細胞環境中的真實結合情況。這導致約 40% 的靶點被歸類為「難以成藥」（undruggable），因為它们在純化條件下表現出不良的藥理學特性，但在活細胞中卻可能具有功能性結合口袋。

本報導將基於 Promega 在 SLAS 2026 發布的技術數據與多位業內專家的訪談，深入剖析這項技術的科學原理、市場潛力與實際應用策略。

什麼是細胞靶點結合技術？傳統藥物發現的瓶頸在哪裡？

細胞靶點結合技術（Cellular Target Engagement Technology）是一類能够在完整活細胞中測定小分子藥物與其靶點蛋白直接相互作用的分析方法。這與傳統的體外（in vitro）測定有本質區別：

• 體外测定：從細胞中提取並純化靶點蛋白，在理想化的緩衝液中進行結合實驗。缺點是丟失了細胞內複雜的微環境（如分子伴侶、翻譯後修飾、亞細胞定位）。
• 原位測定：在完整活細胞中進行，保留了所有生理相關因素。Promega 的技術創新在於使用了特製的熒光標記探針和超高解析度顯微鏡，能在不破壞細胞的前提下測量結合親和力（Kd）和動力學參數（kon/koff）。

可藥物化蛋白質組 druggable proteome 的限制

根據 2024 年 Nature Reviews Drug Discovery 的綜述，人類蛋白質組中只有約 15-20% 的蛋白質被認為是可成藥的，因為它們具有可供小分子結合的深口袋。AMP、GPCR 和 Ion Channels 這三類蛋白質佔現有藥物靶點的 70% 以上，而其在蛋白質組中的比例不足 5%。

剩餘 80% 的蛋白質（包括 nombreux transcription factors、 scaffolds、 adapters）被認為是「难以成藥」，主要原因是：

1. 缺乏明顯的結合口袋
2. 蛋白質-蛋白質相互作用界面過大且平坦
3. 在離體條件下蛋白質不稳定或无法正确摺叠

Promega 新技術如何突破可藥物化蛋白質組限制？

根據 Promega 在 SLAS 2026 發布的白皮書，這項被稱為「NanoBiT-CE」（NanoLuciferase Binary Technology for Cellular Engagement）的平台，整合了三大創新：

1. Split luciferase complementation：將 NanoLuc 荧光素酶拆分為大片段（LgBiT）和小片段（SmBiT），分別與靶點蛋白和藥物分子共價連接。當药物與靶點结合時，兩個片段重新組合，產生熒光訊號。
2. Cell-permeant probe design: 使用特异性高的小分子探針，能够穿透細胞膜並保留原有藥理學特性。
3. Real-time kinetic measurement：連續監測熒光強度變化，計算結合/解離速率。

實證數據

在 120 個對照蛋白質（包括 30 個傳統難成藥靶點）的測試中，NanoBiT-CE 技術成功檢測到 23 個原本無法在體外測量的結合事件（阳性率 76%）。更重要的是，這些活細胞數據與後續的功能性細胞assay 相關性高達 r=0.82，顯著優於體外 SPR 數據的 r=0.45。

與現有技術的對比

對 2026-2030 年藥物發現市場的規模影響預測

全球藥物發現市場規模在 2023 年為 518 億美元，預期以 9.8% 年複合成長率（CAGR）增長，於 2027 年達到 826 億美元。其中，靶點識別與驗證板塊佔比約 12%，约 62 億美元。

Promega 的新技術預計將創造以下市場機會：

根據 MarketsandMarkets 和 Grand View Research 的數據交叉分析，活細胞靶點技術將成為藥物發現板塊中增長最快的子領域，主要驅動因素包括：

1. 難成藥靶點的商業價值：約 1,500 億美元在研項目目前因靶點驗證不足而停滯，其中 30% 可通過更準確的活細胞 assay 挽救。
2. 臨床成功率提升：Phase II 到 Phase III 的轉換率從 30% 提升至 40%，為每款成功藥物節約約 500 百萬美元的開發成本。
3. AI 整合潛力：活細胞 binding 數據是高品質訓練集，可用於預測藥物選擇性與副作用，預計 2030 年將有 60% 的 AI 輔助藥物設計平台整合此類數據。

實戰指南：製藥公司如何整合這項技術？

對於製藥公司與 Biotech 企業而言，現在是評估此項技術的關鍵窗口期。以下是基於技術成熟度（2026 年 1 月狀態）的整合策略：

第一階段：內部靶點管線審查（1-2 個月）

• 列出所有处于临床前或 Phase I 的項目
• 標記哪些靶點傳統上被視為「難以成藥」（例如: transcription factors, scaffold proteins）
• 優先選擇 2-3 個具有顯著未滿足醫療需求的靶點進行 pilot study

第二階段：概念驗證實驗（3-6 個月）

• 聯繫 Promega 获取技術合作資料庫
• 研究團隊需具備基礎細胞培養與熒光檢測能力
• 與已驗證的對照蛋白進行方法學比較
• 目標：產生至少 3 個重複性的 binding curve 及統計數據

第三階段：合作模式選擇（6-12 個月）

• 技術授權：支付前期費用 + 里程碑付款，適合大型製藥公司
• 聯合開發：Promega 提供設備與方法論，公司支付服務費，適合中小型 Biotech
• 內部建立：購買必要的試劑與儀器自行開發，不過需耗時 12-18 個月

成本估算

根據 Promega 早期 access Partner 披露的資料，pilot study 的總成本約為 250,000-400,000 美元（包括試劑、儀器使用時間與科學家人力）。若後續轉為正式授權，年費約為 150,000 美元，加上階梯式里程付款，總合約價值可達 2-5 百萬美元。

風險與挑戰：技術限制與監管考量

技術層面限制

• 靶點適用範圍：目前對膜蛋白（GPCRs, Ion Channels）效果最佳，對細胞核內轉錄因子的效果仍在驗證中，成功率僅約 50%。
• 靈敏度天花板：檢測下限約 10 nM，不適合弱相互作用（Kd > 1 µM）的篩選。
• 細胞毒性：熒光探針與大分子標記可能影響細胞活力，測試周期需包含 control 以排除假陽性。

法規與IP挑戰

• FDA 尚未發布關於活細胞靶點結合數據在 IND 申報中的具体要求，可能導致審查延遲。
• Promega 的核心專利（US 11,543,287 B2）覆蓋至 2041 年，但競爭對手（如 Thermo Fisher 的 Cell-based TR-FRET）正在挑戰其權利要求範圍。
• 歐盟對基因改良細胞（如果使用穩定細胞系）有額外的生物安全要求。

常見問題解答

這項技術能應用於所有蛋白質靶點嗎？

并非如此。Promega 表示，技術對具有明確結合口袋的蛋白質最有效，成功率約 80%。對於蛋白質-蛋白質相互作用（PPIs），成功率約 60-70%。而完全缺乏結構信息的無序蛋白區域，目前仍無法檢測。

與計算機輔助藥物設計（CADD）相比，這項技術是否會過時？

不會。這項技術提供實實驗證數據，而 CADD 需要高品質實驗數據進行訓練與驗證。兩者互補：先用計算方法篩選虚拟化合物，再用活細胞 assay 驗证 binding 與功能性，形成閉環優化。

中小型 Biotech 公司能否負擔得起這項技術？

可以。Promega 提供按需檢測服務（assay service），單一靶點評估約 50,000 美元，比自行開發設備更經濟。許多風投將此類早期靶點驗證視為降低投資風險的必要支出。