為何單一 GLP-1 路徑不足以解決肥胖症危機？

肥胖症的複雜性遠超單一激素路徑所能解釋的範疇。食慾調控、胰島素信號傳導、脂肪儲存代謝乃至骨代謝過程，均透過重疊且相互連結的激素網絡協同運作。這種高度整合的生理系統說明了為何部分患者對 GLP-1 受體激動劑反應顯著，而另一群體卻僅有輕微體重變化或難以維持長期療效。

根據市場研究機構的預測，全球對更有效減肥藥物的需求正在迅速攀升，預計到 2030 年市場規模將突破 605.3 億美元。這一數據反映了肥胖症作為全球公共衛生挑戰的嚴峻程度，同時也揭示了現有治療選擇的不足之處。患者在使用 GLP-1 受體激動劑期間，常見的肌肉質量流失問題尤其值得關注——這不僅影響身體功能與代謝健康，更可能導致治療依從性下降。

更重要的是，臨床觀察顯示停用 GLP-1 類藥物後，體重迅速回升的現象相當普遍。這種「反彈效應」的根本原因在於：GLP-1 途徑僅針對肥胖症複雜調控網絡中的一個節點，無法全面干預導致體重增加的代謝失衡。因此，結合多個代謝途徑的聯合治療策略，逐漸成為下一代減肥藥物研發的核心方向。

GIP 受體拮抗劑為何成為新一代減肥藥物研發焦點？

GIP 受體（GIPR）作為代謝調控的關鍵樞紐，其生理功能涵蓋多個層面：餐後胰島素分泌的調節、組織中脂肪儲存的控制、骨骼組成與周轉的影響，以及透過中樞神經系統對食慾的調控作用。這種多重角色使 GIPR 成為極具潛力的治療靶點——其天然配體 GIP 是身體餐後反應網絡的重要組成部分。

科學界對 GIPR 的關注日益增加，原因在於 GLP-1 與 GIP 的生物學特性雖然存在交叉，但兩者的作用機制並不相同。理論上，同時針對 GIPR 和 GLP-1 雙靶點的治療策略，可能互補兩者的療效優勢，同時減少各自的弱點。然而，值得注意的是，Insilico Medicine 選擇的是 GIP 受體拮抗劑（而非激動劑）這一開發方向，這一策略性選擇基於對 GIP 訊號傳導路徑的深入理解。

傳統觀點認為激活 GIP 訊號有助於促進胰島素分泌，但最新研究顯示，在肥胖症背景下，特異性抑制 GIPR 可能產生更佳的體重管理效果。這種逆向思維的理論基礎在於：肥胖個體的 GIP 訊號可能呈現異常激活狀態，導致代謝失衡；透過拮抗劑恢復 GIP 訊號的正常調控，或許比單純刺激 GLP-1 途徑更能達成持久療效。

生成式人工智慧如何將藥物發現週期從數年縮短至 14 個月？

ISM0676 的發現過程充分展示了生成式人工智慧在藥物發現領域的變革性潛力。 Insilico Medicine 運用其自主研發的生成式 AI 平台 Chemistry42，並結合 Alchemistry 等附屬工具，從靶點識別到臨床前候選藥物提名僅耗時 14 個月——這一速度在傳統藥物發現流程中幾乎難以想像。更令人矚目的是，在此過程中合成與評估的分子數量不超過 200 個，遠低於傳統藥物發現動輒數千甚至上萬個分子的篩選規模。

傳統藥物發現流程通常需要經歷靶點驗證、先導化合物篩選、先導化合物優化、多輪化學合成與活性測試等階段，整個過程耗時 3 至 5 年並伴隨高度的不確定性。Chemistry42 平台的生成式 AI 能力使研究團隊能夠在早期階段即針對 GIPR 靶點特性進行分子設計的精準引導，大幅提高了候選分子的成功率。

Insilico Medicine 聯合首席執行長兼首席科學長 Feng Ren 博士對此表示：「ISM0676 的提名進一步豐富了 Insilico 的心代謝管線計畫，這是公司目前的核心策略之一。從高度新穎的機制到經過良好驗證的靶點，Insilico 已證明 AI 可以加速多樣化的領域，我們期待將該計畫推進到更高的開發階段，旨在透過 AI 實現慢性疾病管理的突破。」

這種 AI 驅動的藥物發現模式不僅縮短了開發時間，更重要的是降低了研發成本與失敗風險。當合成分子數量大幅減少時，所需的化學原料、體外與體內測試資源也随之降低，使得製藥公司能夠以更集約的資源投入探索更多樣的治療靶點與機制。

ISM0676 臨床前數據揭示哪些減重療效關鍵指標？

在飲食誘導肥胖（DIO）的人源化 GIPR 小鼠模型中，ISM0676 展現出令人矚目的臨床前療效數據。在為期 27 天的給藥期間，ISM0676 單藥治療組持續達到 10.4% 的體重減輕效果，而未治療對照組則出現體重增加——這一對比鮮明地顯示了候選藥物的有效性。

更引人注目的是，當 ISM0676 與司美格魯肽（Semaglutide，現有 GLP-1 受體激動劑代表藥物）聯合使用時，減重效果大幅增強，體重減輕幅度達到 31.3%。這一數據不僅遠超 ISM0676 單藥治療的效果，更凸顯了 GIPR 拮抗劑與 GLP-1 激動劑聯合治療的協同潛力。

Insilico Medicine 的研究團隊對 ISM0676 的藥物特性進行了全面的臨床前評估，結果顯示該化合物在多個關鍵指標上表現優異：強大的代謝穩定性確保藥物在體內能夠維持足夠的濃度發揮療效；低劑量下的高效能意味著潛在的用藥便利性與成本優勢；最小的藥物相互作用風險降低了聯合用藥的複雜性；良好的安全性特徵為後續臨床開發奠定基礎；而預測的低有效劑量則暗示著患者依從性的潛在改善空間。

進一步的臨床前研究再次強化了上述發現，在飲食誘導肥胖的人源化 GIPR 小鼠中，體重和身體組成均呈現顯著改善。這些結果為 ISM0676 向臨床開發階段的持續推進提供了堅實的科學依據。

Insilico Medicine 創始人兼首席執行長 Alex Zhavoronkov 博士指出：「新陳代謝涉及人類生命中的基本生物過程，長期以來被認為是衰老的關鍵標誌之一。為了實現更長、更健康的生命，Insilico 一直在以 AI 驅動的速度和精確度投資於代謝疾病研究，因為我們相信這個領域的努力可能會大規模產生首批健康壽命延長療法。」

2026 年代謝疾病藥物市場將呈現何種競爭格局？

全球減肥藥市場正經歷前所未有的快速增長，預計到 2030 年市場規模將達到 605.3 億美元。這一龐大市場的背后是肥胖症在全球範圍內的持續流行，以及患者對更有效、更便捷治療方案的迫切需求。Insilico Medicine 的 ISM0676 進展，正是這一市場競爭白熱化的縮影。

從治療機制角度觀察，當前減肥藥物研發正呈現從單一靶點向多元靶點演進的明顯趨勢。GLP-1 受體激動劑的成功驗證了腸促胰島素系統在體重管理中的核心地位，而 GIPR 靶點的崛起則預示著下一代治療藥物將更加注重代謝網絡的全面調控。GIP 受體拮抗劑與 GLP-1 受體激動劑的聯合使用，代表了「協同增強」策略的實際落地。

口服小分子藥物的開發方向也值得特別關注。現有 GLP-1 受體激動劑多為注射劑型，對於患者依從性與生活品質造成一定影響。ISM0676 作為口服生物可用的小分子拮抗劑，若能成功完成臨床開發，將為患者提供更具便利性的治療選擇。

人工智慧在藥物發現中的應用正在重塑整個產業的競爭規則。從傳統藥物發現的 4-6 年週期壓縮至 14 個月，從數千甚至上萬個分子的篩選減少至不到 200 個——這種效率的提升不僅意味著更快的上市時間，更代表了資本效率的大幅改善。Insilico Medicine 的成功案例預計將吸引更多製藥企業加速 AI 藥物發現平台的佈局。

然而，從臨床前階段到最終獲批上市仍存在相當長的距離。ISM0676 能否在人體試驗中重複臨床前模型的療效？安全性特徵是否能夠通過監管審查？與現有療法的市場定位如何差異化？這些問題將在未來數年內逐步得到回答。

展望 2026 年及未來，減肥藥市場將呈現以下競爭特徵：首先是多元機制並存，GLP-1、GIPR、以及潛在的其他代謝靶點藥物將形成多層次的治療選擇；其次是聯合療法成為主流，單藥治療逐步讓位於機制互補的組合療法；第三是口服製劑崛起，與注射劑型形成差異化競爭；第四是 AI 深度整合，從靶點發現到臨床試驗設計的全流程智能化。